在日益增長的病患需求、不斷推進的監管制度和大量資金投入研發及合作的情況下，國內的細胞治療產業發展迅速，目前已形成了近百家不同規模的公司。南京傳奇生物的CAR-T療法獲得國內首個按藥物申報的臨床批件。截至2018年5月，另有13家企業的19個CAR-T項目臨床申請獲得CDE受理，絕大多數都是以CD19為靶點。預計未來3-5年，國產CAR-T產品將陸續上市。
1．CAR-T細胞免疫療法簡介
CAR-T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是細胞免疫療法的一種，也是目前臨床上較為有效的治療惡性腫瘤的方式之一。
1.1 治療原理及特點
CAR-T的治療原理是從腫瘤患者外周血中分離出自身T細胞，通過基因轉導的方法，將能特異性識別腫瘤抗原的CAR結構轉入T細胞，體外擴增培養后，回輸患者體內，殺傷具有相應特異性抗原的腫瘤細胞。細胞免疫治療的本質上是通過人體自身免疫系統對病變組織進行攻擊，故治療效果更為顯著，潛在的毒副作用相對更可控。因輸入的免疫細胞可在患者體內增殖，故治療的持久性也更有保障。
CAR-T細胞免疫治療在臨床試驗中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，在治療血液腫瘤方向有突破性進展，并且正在嘗試用于實體瘤，具有廣闊的發展空間。
1.2 較傳統療法優勢顯著
傳統腫瘤治療方法主要有：手術切除、放化療、小分子靶向藥物、單抗藥物以及造血干細胞移植。其中，手術切除僅對早期患者有效，若癌細胞轉移則效果不佳；放化療較普遍，但選擇性差，對正常組織損傷大；靶向藥物（包括小分子和單抗）綜合療效較好，毒副作用相對較小，但也面臨刺激腫瘤細胞基因變異、產生藥物耐受性等問題。造血干細胞移植療效迅速，但往往供體選擇困難，且術后易發生排斥反應。細胞免疫療法是腫瘤治療最前沿領域，臨床數據顯示，相較其它腫瘤治療方法，CAR-T療法具備以下多方面優勢：
?更“精準”：由于CAR-T細胞是應用基因修飾病人自體的T細胞，利用抗原-抗體結合的機制，能克服腫瘤細胞通過下調MHC分子表達以及降低抗原遞呈等免疫逃逸。
?更“靈活”：CAR-T既可以利用腫瘤細胞的蛋白質抗原，又可利用腫瘤細胞的糖脂類非蛋白質抗原，擴大了腫瘤抗原靶點范圍。
?更“廣譜”：鑒于很多腫瘤細胞表達相同的腫瘤抗原，針對某一種腫瘤抗原的CAR基因構建一旦完成，便可以被廣泛利用。
?更“持久”：通過基因工程修飾可在CAR-T結構中加入促進T細胞增殖與活化的基因序列，能保證T細胞進入人體后還可以增殖。CAR-T細胞具有免疫記憶功能，可以長期在體內存活。
1.3 目前上市產品
2017年，FDA批準了2個CAR-T產品上市：
諾華的CAR-T療法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）、，Kite Pharma 的CAR-T產品Yescarta。2個產品具有類似的結構。首先，都以CD19 蛋白為靶點。CD19在B細胞白血病和淋巴瘤中廣泛表達，是CAR-T技術研究相對成熟也是研發最熱門的靶點；其次，皆為第二代CAR-T，相比第一代多了細胞內共刺激分子，有利于增強抗腫瘤活性，且CAR-T細胞的增殖性和持久性都更強。第二代CAR-T有較多的臨床數據支持，穩定性高且技術工藝較為成熟，是目前的主流技術。未來，隨著新結構在臨床上的試驗推廣及生產工藝的改進，第三代、第四代CAR-T產品更為優良的療效值得期待。
2．國內外研發動態
2.1 CAR-T
2017年，CAR-T研究進入白熱化階段，主要由歐美制藥企業引領。其中，諾華、KitePharma和JunoTherapeutics是該領域的三只領頭羊，無論從產品研發、臨床研究還是學術推廣上都有較為深厚的積淀。
諾華和KitePharma
諾華和KitePharma處于全球CAR-T研發第一梯隊，分別上市了全球首個和第二個CAR-T產品，在腫瘤免疫治療上具有劃時代的意義。兩個企業均就已在美獲批的適應癥向歐洲EMA提交了Kymriah和Yescarta的上市申請，且就諸多其他適應癥積極開展臨床試驗，若實驗進展順利，預計未來5年可獲批治療其他多種類型腫瘤。同時，兩家公司也在開發針對其他靶點的CAR-T產品（見表2），主要是以BCMA為靶點治療多發性骨髓瘤，均處于臨床I期。
Juno和Celgene
JunoTherapeutics致力于腫瘤細胞免疫研究，是該領域的先驅公司之一，其JCAR015進度靠前，本有希望成為第一款獲批的CAR-T產品。但在2016年7月和11月，相繼有3名和2名急性淋巴細胞白血病患者在接受JCAR015治療的II期臨床試驗時，因神經毒性引發的腦水腫死亡，臨床試驗叫停。在經歷了幾個月的研究分析后，公司并沒能找到確切的原因，因此于2017年3月正式宣布放棄JCAR015。競爭對手諾華和KitePharma獲得領先。盡管JCAR015出師未捷，Juno的CAR-T研發管線依然十分豐富。同樣以CD19為靶點治療非霍基金淋巴瘤的還有2個產品-JCAR017和JCAR014，均處于臨床I期。不同于JCAR015使用CD28作為共刺激結構域、逆轉錄病毒作為表達載體（類似KitePharma技術），JCAR017和JCAR014均以4-1BB和慢病毒作為共刺激結構域和表達載體（類似諾華技術）。JCAR017治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的I期臨床數據顯示，3個月和6個月內，分別有74%和50%的患者得到完全緩解，且3級或以上的細胞因子釋放綜合癥和神經毒性的發生率僅為1%和14%，安全性良好。公司計劃于2018年提交上市申請。
2.2 未來的發展方向-新靶點、新適應癥
目前，以CD19為靶點的CAR-T產品研究相對較深入，已上市的2個產品均是以CD19為靶點治療血液腫瘤。全球來看，CAR-T的研發管線迅速擴張，既包括新靶點的探索，如BCMA、CD123、CD33等；也包括新適應癥的拓展，如由血液腫瘤向實體瘤進階。全球已有多家公司的項目推進到了臨床階段，預計未來將陸續有針對不同腫瘤的CAR-T產品問世。
2.3 國內發展逐漸步入正軌
伴隨CAR-T在國際上的快速發展，我國細胞免疫療法也大致經歷了寬松放開（第一階段）、“魏則西”事件后的短暫停滯（第二階段）以及現在的大浪淘沙、行業洗牌（第三階段）。行業有望向有序、規范、健康的方向穩步前進。
?第一階段-全面放開、秩序混亂（2016年以前）
由于CAR-T療法具有特殊性，不同于常規藥物，2009年衛生部將免疫細胞治療技術納入可進入臨床研究和應用的第三類醫療技術管理。由于監管體制相對寬松，部分醫療機構科室在沒有經過衛計委批準的情況下，紛紛開展免疫細胞治療項目，各種形式的臨床試驗和臨床應用項目迅速增加。
?第二階段-緊急叫停、舉步維艱（2016年）
2016年4月，“魏則西”事件經過媒體宣傳持續發酵，在社會上造成巨大影響，免疫細胞治療技術的濫用引起監管部門高度重視。5月，衛計委召開關于規范醫療機構科室管理和醫療技術管理工作的電視電話會議，明確要求所有類型的免疫細胞治療技術停止應用于臨床治療，僅限于臨床研究。包括CAR-T在內的免疫細胞治療在國內進入停滯期。
?第三階段-有序放開、步入正軌（2017年至今）
2016年12月，CDE發布了關于《細胞制品研究與評價技術指導原則》（征求意見稿）的通知，根據征求意見稿，細胞制品未來將按藥品評審原則進行處理。2017年12月，《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》發布，提出了細胞治療產品從早期研發到生產、從藥學研究、非臨床研究，到臨床研究階段應遵循的一般原則和基本要求，初步規范了細胞治療產品的研究、開發與評價方法，未來仍將逐步完善、細化與修訂。指導原則框架和內容科學合理，符合細胞治療產品作為藥品研發的規律，這是行業的大洗牌，促使提高產業門檻和監管力度，一方面讓缺乏核心技術、不符合水準的企業自行淘汰，另一方面鼓勵合格研發機構的細胞治療產品申報，進一步推動我國細胞治療藥品產業的發展和壯大。
2.4中國位列第一梯隊，熱門靶點競爭激烈
在全世界范圍內，CAR-T療法的臨床試驗正在大幅增加。美國是開展CAR-T臨床試驗最早的國家，據ClinicTrail.gov的統計數據，截至2017年4月，美國登記開展CAR-T臨床研究達165項，居全球首位。中國緊跟其后，共計登記開展了158項CAR-T研究，數量上僅次于美國，超過全球注冊總數的40%，并呈逐年遞增趨勢。
靶點決定適應癥，從適應癥上看，有75%的在研CAR-T項目擬用于白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，僅有小部分的在研項目針對肝癌、肺癌等實體腫瘤，與美國在研CAR-T項目的適應癥分布也非常類似。這是因為在早期的臨床試驗中，CAR-T僅被證實可以顯著改善晚期血液腫瘤患者的預后，但在實體瘤上的突破直到近幾年才有所進展，各種實體瘤是CAR-T繼血液腫瘤之后的重要發展方向。
2.5 多個產品臨床申請獲得受理，3個納入優先審評
在日益增長的病患需求、不斷推進的監管制度和大量資金投入研發及合作的情況下，國內的細胞治療產業發展迅速，目前已形成了近百家不同規模的公司，且有多家已建立產業化基地，覆蓋了從細胞存儲到細胞制劑制備、細胞治療技術研究等各方面。CAR-T細胞治療在技術上愈發成熟、安全、高效，制備工藝和臨床使用規程也將更加標準化、自動化、精準化。臨床申報方面，南京傳奇生物的CAR-T療法獲得國內首個按藥物申報的臨床批件。截至2018年5月，另有13家企業的19個CAR-T項目臨床申請獲得CDE受理，絕大多數都是以CD19為靶點。預計未來3-5年，國產CAR-T產品將陸續上市。
目前CAR-T是腫瘤精準治療的熱點前沿領域，國內有近百家不同規模的公司都在從事自主或合作研發，未來免疫細胞治療將成為一片紅海市場，最早上市的產品可占有搶占市場的先發優勢。若能領先外資企業產品在國內上市，更有利于在激烈的市場競爭中立足。然而目前CAR-T細胞制備仍然依賴傳統的人工操作，細胞質量和穩定性都難以保證，療效也會因此大打折扣。CAR-T按照藥物申請上市，必然要通過生物制品質量控制，可預見自動化生產是未來的大趨勢，一方面可滿足監管機構對藥品制備的要求，另一方面便于實施工藝優化，在大規模產業生產條件下（如數百上千份）降低生產成本，才能在競爭中立于不敗之地。